癌症疫苗研究重整旗鼓
[文章选自]《科学最前沿 医药篇：现代医学真的进步了吗》 --撰文/杰西卡•瓦普纳（Jessica Wapner）
内容简介：诸多针对癌症疫苗的临床试验都不幸以失败告终，因为疫苗不会像传统癌症治疗药物那样使肿瘤缩小。新的标准将更加关注病人生命期的延长而非肿瘤减小，新的研究方法也将克服现实中佐剂使用许可难以申请的设计缺陷。
激发免疫系统来摧毁癌细胞，是人们一直抱有的一个希望——不过从此前的一些研究来看，此路可能不通。诸多针对癌症疫苗的临床试验，都不幸以失败告终。比如一种名为Canvaxin的黑色素瘤疫苗并未改善病人的存活率，唯一的结果就是导致该疫苗制造商被另一家公司收购。不过这并不说明癌症免疫疗法一无是处，一些研究人员声称，这些疫苗在测试时使用了错误的方法，因此得到了并不正确的结论。如果对研究进行正确的设计，癌症疫苗应当具有光明的前景。
如此乐观的看法源自一些失败试验得到的数据。在2006年结束的三期临床试验中，美国西雅图市Dendreon 公司生产的前列腺癌疫苗Provenge表现令人失望。随后的分析表明，在前列腺癌已经扩散的男性患者当中，接受疫苗治疗的病人生存期，比服用安慰剂的病人平均多出4.5个月。接受疫苗治疗后又进行化疗的患者生存期更长，平均达到34.5个月，对应的安慰剂组生存期为25.4个月。
美国国家癌症研究所肿瘤免疫生物学实验室主任杰弗里•施洛姆（Jeffrey Schlom）指出，用于判断标准临床试验疗效的一些准则并不适用于疫苗。他解释说，疫苗不会像传统癌症治疗药物那样使肿瘤缩小。因此，如果像绝大多数临床试验一样，以肿瘤尺寸作为依据来衡量结果，疫苗试验的结果必然会是治疗无效。相反，施洛姆说：“我们关注的是病人生存期的延长，而不是肿瘤体积的缩小。”
施洛姆还评论说，试验性癌症治疗药物的试验对象，通常是那些已经接受了好几轮其他疗法的患者，这些疗法会钝化免疫系统。这种钝化并不会对待测新药造成影响，却会削弱疫苗诱发免疫反应的能力。另外，由于重复给药（即后续疫苗注射）会给疫苗带来更好的表现，因此疫苗发挥疗效所需的时间或许要比人们此前的预期长得多。
科学家知道如何才能恰当地研究疫苗，因此从理论上讲，设计出更适合的临床试验方法不存在任何困难。但现实世界中仍然存在重重问题。一个主要的困难就是缺乏可用的佐剂（adjuvant）。佐剂是一种增强疫苗活力的药物，没有佐剂而只注射疫苗的话，不太可能产生真正的疗效。不过，美国西雅图弗雷德•哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）实体瘤研究主管马丁•“麦克”•奇弗（Martin "Mac" Cheever）解释说，寻找合适的佐剂非常困难，因为美国食品及药品管理局（FDA）不会单独批准新的佐剂。正如奇弗提到的那样，FDA只批准佐剂与某种已经通过临床试验的疫苗同时使用。
研究人员无法为试验性的疫苗申请到佐剂使用许可，因为每一种佐剂都已经和一种特定的疫苗严格“绑定”在一起。研究人员已经对一些佐剂本身进行了试验，但常常因鲜有疗效而被束之高阁。奇弗评论说：“对于这种只能配合其他公司的产品发挥疗效的化合物，制药公司一般都不太愿意去开发。”这一现状使疫苗研究者不得不在有缺陷的研究设计中继续挣扎。
当然，科学家也锁定了一些大有希望的疫苗－佐剂复合物，少数经过精心设计的临床试验也已在进行当中。葛兰素史克公司（GSK）正在对该公司的MAGE-3疫苗进行三期临床试验，试验对象是2,300名肺癌患者，他们都通过手术切除了肿瘤，但几乎没有接受过其他治疗。这项大规模试验还需要筛选大约10,000名体内存在MAGE-A3抗原的患者，这种抗原正是该疫苗的作用靶点。“很多研究进行得并不充分，设置的对照组也并不合适，”领导GSK公司抗原特异性癌症免疫疗法计划的文森特•布里夏尔（Vincent Brichard）说，“有了这么多患者，这次试验的结果就不会再模棱两可了。”这些病人将会接受疫苗和三种佐剂的注射。这一临床研究至少会持续五年，最终的评估标准是疫苗是否会预防肿瘤复发，而不是肿瘤体积有没有缩小。其他一些前景看好的疫苗也已经进入临床试验，包括GSK公司的白血病疫苗WT1 和英国伦敦Onyvax公司的前列腺癌疫苗Onyvax-P。这些试验都比正在进行的Provenge疫苗研究更上了一层楼。
一些研究人员仍持怀疑态度。其中一个顾虑是，一些疫苗的作用靶点是人体内天然存在的蛋白。正常情况下，免疫系统不会对这类蛋白发起攻击。“我们是在要求机体推翻现有的调控机制，”美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特－英格拉姆癌症中心（Vanderbilt-Ingram Cancer Center）的马克•凯利（Mark Kelley）说，他曾经参与过最终失败的黑色素瘤疫苗Canvaxin 的研究。这类针对“自己”的免疫反应或许会诱发自身免疫性疾病（autoimmune disease）之类的副作用。此外凯利还担心疫苗本身的复杂性。他觉得与其他癌症疗法相比，这种复杂性使得疫苗更加难于发挥全部的治疗潜力。
有十年时间，施洛姆一直忍受着对单克隆抗体（monoclonal antibody）的负面评价，他把这种批评言论视为药物研发过程中司空见惯之事。他说，对于一种新药来说，“总会有这么一段怀疑期。不过我丝毫不怀疑，数年后会有几种针对癌症的疫苗获准上市”。
（译/冯志华）
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癌症疫苗支持者指出，虽然过往的一些临床试验遭遇失败，但数据显示疫苗延长了病人的生存期。不过2008年8月的一则案例却并非如此。美国南旧金山的Cell Genesys公司提前终止了前列腺癌疫苗GVAX的临床试验，因为该公司发现接受疫苗注射并进行化疗的病人当中，死亡人数（67例）甚至超过了那些只接受化疗的病人（死亡47例）。原因仍在调查之中，但参与这项研究的408名病人都已经到了前列腺癌的最晚期。美国国家癌症研究所肿瘤免疫生物学实验室主任杰弗里•施洛姆评论说：“这些患者恰恰是不应该使用疫苗的那类患者。”正在一些尚未发展至晚期的前列腺癌患者身上进行的GVAX研究，应该有助于澄清这一问题。
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